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  • 英文名:暂无
  • 其他名称:HBeAg阴性慢性乙型肝
  • 传染性:
  • 传播途径:
  • 多发人群:所有人群
  • 医保:
  • 病因:乙型肝炎病毒感染
  • 症状:慢性HBV携带者多无症状

1小三阳疾病简介编辑本段

疾病简介

小三阳疾病简介

  在新版的《中国乙型肝炎防治指南》中,“小三阳”的规范医学名称有两个:非活动性HBsAg携带者和HBeAg阴性慢性乙型肝炎,前者病毒阴性(即HBV DNA低于检测下限),血清HBsAg阳性,HBeAg阴性,抗HBe阳性或阴性,1年内连续随访3次以上,ALT均在正常范围。后者血清HBsAg阳性,HBeAg持续阴性,抗HBe阳性或阴性,但HBV DNA阳性,ALT持续或反复异常,或肝组织学检查有肝炎病变。同为“小三阳”,为什么会出现以上两种情况,这要从乙型肝炎病毒的结构、复制、变异及其在体内的自然史说起,以下就从各方面加以说明。

  1、HBV DNA是一个小环形双链DNA,双链的长度不同,长的为负链,短的为正链。病毒复制时,先以负链为模板,正链延长与负链匹配等长后形成闭合环状 DNA(CCC DNA),再以CCC DNA为模板转录前基因组RNA,转录成的mRNA长度不同分别作为前基因组RNA和编码HBV的各种抗原。CCC DNA半衰期较长,很难从体内彻底清除。HBV基因组包含C、P、S、X4个开放读码框,分别编码HBcAg、DNA聚合酶、HBsAg和X蛋白。HBV DNA C基因区分前C(Pre-C)区和C区。前C区位于1814~1901核苷酸,由87个核苷酸组成,编码一段29个氨基酸组成的多肽,叫前C蛋白;C区位于1901~2450核苷酸,由549个核苷酸组成,编码183个氨基酸组成的C蛋白,又称乙型肝炎病毒核心抗原(hepatitis B core antigen,HBcAg);而由前-C和C蛋白基因共同编码的212个氨基酸组成的多肽称为乙型肝炎病毒e抗原(hepatitis B e antigen,HBeAg)。

  2、HBeAg的表达和临床意义

  由以上描述中已知表达HBeAg的HBV DNA区域位于前C区,当前C区发生变异时则可影响HBeAg的表达,目前发现的主要影响HBeAg表达的变异主要有两类:

  (1)HBeAg不表达:经典的1896位核苷酸由G→A的变异导致了在前-C区出现终止子ATG,使HBeAg在翻译水平合成的提前终止。

  (2)HBeAg表达量下降:突变发生在基础核心启动子区(basal core promoter,BCP),最常见的是T1762A和G1764A的双突变,结果导致HBeAg表达量下降了70%,但病毒的复制能力却有所加强。 HBeAg表达量下降的调控发生在前-C区RNA转录水平,而复制的增强则是由于转录因子发生的变化。

  HBeAg并非病毒的结构蛋白,也不参与病毒复制,但在病毒感染后的免疫反应中可起到重要作用,人们曾将HBeAg作为病毒复制、传染性、疾病严重程度和对治疗反应的一个指标,但宿主免疫压力及抗病毒治疗会引起前-C区和核心启动子区变异,使HBeAg表达水平发生变化,HBeAg阴性的慢性乙型肝炎不断增多,目前HBeAg这方面的临床意义已逐渐被HBV DNA取代。

2小三阳发病机制编辑本段

发病机制

小三阳发病机制

  目前认为,乙型肝炎的发病与机体的免疫状态密切相关。感染乙肝肝炎的病毒后必然会引起机体免疫反应,从而产生不同的血清免疫学标志物,目前认为乙肝的发病机制与机体的免疫应答密切相关,尤其是体内的细胞免疫应答,而机体的年龄特点决定机体的免疫系统成熟程度,婴幼儿免疫系统处于一个发展过程,此时清除病毒能力差,因此容易发生免疫时受而慢性化,而成人免疫系统发育完整,很容易在短期内进行免疫清除,因而表现为急性乙型肝炎,当机体免疫功能低下,不完全免疫耐受,HBV基因突变逃避免疫清除等情况时,亦可导致慢性肝炎,而当机体处于超敏反应,大量抗原抗体复合物产生并激活补休系统时,以及在大量炎症因子参与下,可导致大片肝细胞坏死,即发生重型肝炎。

3小三阳临床表现编辑本段

临床表现

小三阳临床表现

  1、慢性HBV携带者多无症状,常处于免疫耐受期,除了为“大三阳”及病毒检测阳性,其它生长指标甚至病理指标均为正常,此期虽然不需要药物治疗,但需要定期检测和观察,及时发现疾病进展,对于携带者的研究也表明,有少部分携带者虽然肝功正常,但疾病仍然呈现进展过程,经过若干年之后,亦能进展为肝炎、肝硬化甚至肝癌,因此要定期复查,及时发现疾病进展,及时进行干预。

  2、慢性乙型肝炎:根据病情可分为轻、中、重三种。

  轻度:病情较轻,可反复出现乏力、头晕、食欲有所减退、厌油、尿黄、肝区不适、睡眠欠佳、肝稍大有轻触痛,可有轻度脾大。部分病例症状、体征缺如。肝功能指标仅1或2项轻度异常。

  中度:症状、体征、实验室检查居于轻度和重度之间。

  重度:有明显或持续的肝炎症状,如乏力、纳差、腹胀、尿黄、便溏等,伴肝病面容、肝掌、蜘蛛痣、脾大,ALT和(或)天冬氨酸氨基转移酶(AST)反复或持续升高,白蛋白降低、丙种球蛋白明显升高。

4小三阳疾病治疗编辑本段

疾病治疗

小三阳疾病治疗

  (一)治疗的总体目标

  慢性乙型肝炎治疗的总体目标是:最大限度地长期HBV,减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化,延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生,从而改善生活质量和延长存活时间。

  (二)抗病毒治疗的一般适应证

  一般适应证包括:①HBeAg阳性者,HBV-DNA≧105拷贝 /ml(相当于20000IU/ml);HBeAg阴性者,HBV-DNA≧104拷贝/ml(相当于2000IU/ml);②ALT≧2×ULN;如用 IFN治疗,ALT应≦10×ULN,血清总胆红素应﹤2×ULN;③ALT﹤2×ULN,但肝组织学显示KnodellHAI≧4,或炎性坏死≧G2,或纤维化≧S2。

  对持续HBV-DNA阳性、达不到上述治疗标准,但有以下情形之一者,亦应考虑给予抗病毒治疗:①对ALT大于ULN且年龄﹥40岁者,也应考虑抗病毒治疗(Ⅲ);②对ALT持续正常但年龄较大者(﹥40岁),应密切随访,最好进行肝组织活检;如果肝组织学显示KnodellHAI≧4,或炎性坏死≧G2,或纤维化≧S2,应积极给予抗病毒治疗(Ⅱ);③动态观察发现有疾病进展的证据(如脾脏增大)者,建议行肝组织学检查,必要时给予抗病毒治疗(Ⅲ)。

  在开始治疗前应排除由药物、酒精或其他因素所致的ALT升高,也应排除应用降酶药物后ALT暂时性正常。在一些特殊病例如肝硬化或服用联苯结构衍生物类药物者,其AST水平可高于ALT,此时可将AST水平作为主要指标。

  (三)IFNα治疗

  我国已批准普通IFNα(2a、2b和1b)和聚乙二醇化干扰素α(2a和2b)[PegIFNα(2a和2b)]用于治疗慢性乙型肝炎。

  荟萃分析结果表明,普通IFN治疗慢性乙型肝炎患者,HBeAg血清学转换率、HBsAg消失率、肝硬化发生率、HCC发生率均优于未经IFN治疗者。有关HBeAg阴性患者的临床试验结果表明,普通IFNα疗程至少1年才能获得较好的疗效(Ⅱ)。

  国际多中心随机对照临床试验结果显示,HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者(87%为亚洲人),PegIFNα-2a治疗48周,停药随访24周时HBeAg血清学转换率为32%;停药随访48周时HBeAg血清学转换率可达 43%。国外研究结果显示,对于HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者,应用PegIFNα-2b也可取得类似的HBV-DNA抵制率、HBeAg血清学转换率和HBsAg消失率。

  对HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者(60%为亚洲人),用 PegIFNα-2a治疗48周,停药后随访24周时HBV-DNA﹤104拷贝/ml(相当于2000IU/ml)的患者为43%,停药后随访48周时为42%;HBsAg消失率在停药随访24周时为3%,停药随访至3年时增加至8%。

  1、IFN抗病毒疗效的预测因素

  有下列因素者常可取得较好的疗效:①治疗前ALT水平较高;②HBV- DNA﹤2×108拷贝/ml(相当于4×107IU/ml);③女性;④病程短;⑤非母婴传播;⑥肝组织炎性坏死较重,纤维化程度轻;⑦对治疗的依从性好;⑧无HCV、HDV或HIV合并感染;⑨HBV基因A型;⑩治疗12周或24周时,血清HBV-DNA不能检出(Ⅱ)。其中治疗前ALT、HBV- DNA水平和HBV基因型,是预测疗效的重要因素。

  在研究结果表明,在PegIFNα-2a治疗过程中,定量检测HBsAg水平或HBeAg水平对治疗应答有较好的预测价值。

  2、IFN治疗的监测和随访

  治疗前应检查:①生物化学指标,包括ALT、AST、胆红素、白蛋白及肾功能;②血常规、尿常规、血糖及甲状腺功能;③病毒学标志物,包括HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV-DNA的基线状态或水平;④对于中年以上患者,应作心电图检查和测血压;⑤排除自身免疫性疾病;⑥尿人绒毛膜促性腺激素检测以排除妊娠

  治疗过程中应检查:①血常规:开始治疗后的第1个月,应每1~2周检测1 次血常规,以后每个月检测1次,直到治疗结束;②生物化学指标:包括ALT和AST等,治疗开始后每月检测1次,连续3次,以后随病情改善可每3个月检测 1次;③病毒标志物:治疗开始后每3个月检测1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV-DNA;④其他:每3个月检测1次甲状腺功能、血糖和尿常规等指标;如治疗前就已存在甲状腺功能异常或已患糖尿病者,应先用药物控制甲状腺功能异常或糖尿病,然后再开始IFN治疗,同时应每月检查甲状腺功能和血糖水平;⑤应定期评估精神状态:对出现明显抑郁症和有自杀倾向的患者,应立即停药并密切监护。

  3、IFN的不良反应及其处理

  ①流感样症候群:表现为发热、寒战、头痛、肌肉酸痛和乏力等,可在睡前注射IFNα,或在IFN的同时服用解热镇痛药。

  ②一过性外周血细胞减少:主要表现为外周血白细胞(中性粒细胞)和血小板减少。如中性粒细胞绝对计数≦0.75×109/L和(或)血小板﹤50×109/L,应降低IFNα剂量;1~2周后复查,如恢复,则逐渐增加至原量。如中性粒细胞绝对计数≦0.5×109/L和(或)血小板﹤30×109/L,则应停药。对中性粒细胞明显降低者,可试用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)治疗(Ⅲ)。

  ③精神异常:可表现为抑郁、妄想、重度焦虑等精神疾病症状。对症状严重者,应及时停用IFNα,必要时会同神经精神科医师进一步诊治。

  ④自身免疫性疾病:一些患者可出现自身抗体,仅少部分患者出现甲状腺疾病(甲状腺功能减退或亢进)、糖尿病、血小板减少、银屑病、白斑、类风湿关节炎和系统性红斑狼疮样综合征等,应请相关科室医师会诊共同诊治,严重者应停药。

  ⑤其他少见的不良反应:包括肾脏损害(间质性肾炎、肾病综合征和急性肾衰竭等)、心血管并发症(心律失常、缺血性心脏病和心肌病等)、视网膜病变、听力下降和间质性肺炎等,应停止IFN治疗。

  4、IFN治疗的禁忌证

  IFN治疗的绝对禁忌证包括:妊娠、精神病史(如严重抑郁症)、未能控制的癫痫、未戒掉的酗酒或吸毒者、未经控制的自身免疫性疾病、失代偿期肝硬化、有症状的心脏病。

  IFN治疗的相对禁忌证包括:甲状腺疾病、视网膜病、银屑病、既往抑郁症史,未控制的糖尿病、高血压,治疗前中性粒细胞计数﹤1.0×109/L和(或)血小板计数﹤50×109/L ,总胆红素﹥51μmol/L(特别是以间接胆红素为主者)。

  (四)核苷(酸)类药物治疗

  1、核苷(酸)类药物

  目前已应用于临床的抗HBV核苷(酸)类药物有5种,我国已上市4种。

  ①拉米夫定(lamivudine):每日1次口服100mg拉米夫定可明显抑制HBV DNA水平。慢性乙型肝炎伴明显肝纤维化和代偿期肝硬化患者经拉米夫定治疗3年可延缓疾病进展、降低肝功能失代偿及HCC的发生率。失代偿期肝硬化患者经拉米夫定治疗后也能改善肝功能,延长生存期。

  拉米夫定不良反应发生率低,安全性类似安慰剂。随治疗时间延长,病毒耐药突变的发生率增高(第1年、2年、3年、4年分别为14%、38%、49%、66%)。

  ②阿德福韦酯(adefovir dipivoxil):慢性乙型肝炎患者口服阿德福韦酯可明显抑制HBV DNA复制、促进ALT复常、改善肝组织炎性坏死和纤维化。治疗5年时患者的累积耐药基因突变发生率为29%、病毒学耐药发生率为20%、临床耐药发生率为11%;轻度肌酐升高者为3%。

  阿德福韦酯联合拉米夫定,对阿德福韦酯的耐药发生率更低。

  ③恩替卡韦(entecavir):是一种强效快速抑制病毒复制的核苷类药物,初治每日一片0.5mg。长期随访研究结果表明,对达到病毒学应答者,继续治疗可保持较高的持续HBV DNA抑制效果,且恩替卡韦耐药率低,五年耐药发生率约为1.2%。

  ④替比夫定(telbivudine):亦能强效抑制病毒,其总体疗效和耐药发生率亦优于拉米夫定组。

  替比夫定的总体不良事件发生率和拉米夫定相似,但治疗52周和104周时发生3~4级肌酸激酶(CK)升高者分别为7.5%和12.9%,高于拉米夫定组的3.1%和4.1%。

  ⑤替诺福韦酯(tenofovir disoproxil fumarate):替诺福韦酯与阿德福韦酯结构相似,但肾毒性较小,治疗剂量为每日300mg,亦未发现耐药变异。本药在我国尚未被批准上市。

  2、核苷(酸)类药物治疗的相关问题

  治疗前相关指标基线检测:①生物化学指标:主要有ALT、AST、胆红素和白蛋白等;②病毒学标志物:主要有HBV DNA和HBeAg、抗-HBe;③根据病情需要,检测血常规、血清肌酐和CK等。如条件允许,治疗前后最好行肝组织病理学检查。

  治疗过程中相关指标定期监测:①生物化学指标:治疗开始后每个月1次、连续3次,以后随病情改善可每3个月1次;②病毒学标志物:主要包括HBV DNA和HBeAg、抗-HBe,一般治疗开始后1~3个月检测1次,以后每3~6个月检测1次;③根据病情需要,定期检测血常规、血清肌酐和CK等指标。

  3、预测疗效和优化治疗

  有研究结果表明,除基线因素外,治疗早期病毒学应答情况可预测其长期疗效和耐药发生率。国外据此提出了核苷(酸)类药物治疗慢性乙型肝炎的路线图概念,强调治疗早期病毒学应答的重要性,并提倡根据HBV DNA监测结果给予优化治疗。但是,各个药物的最佳监测时间点和判断界值可能有所不同。而且,对于应答不充分者,采用何种治疗策略和方法更有效,尚需前瞻性临床研究来验证。[5]

  (五)其它治疗

  1、免疫调节治疗

  2、中药及中药制剂治疗:保肝治疗对于改善临床症状和肝功能指标有一定效果。

  某些慢性乙型肝炎患者甚至非肝病专科医务人员,都普遍存在一种认识,那就是认为“上三阳”好而“大三阳”不好,这完全是一种错误的想法。无论是“大三阳”还是“小三阳”,都存在慢性乙肝携带者和慢乙肝患者,如果是携带者,意味着病情相对稳定,基本没有明显的肝功损害,可以承受正常的工作、学习任务;如果是慢性活动性或肝硬化患者,就必须进行治疗。所谓大、小三阳指的是乙肝免疫指标中e抗原阳性还是e抗原阴性,阳性者为大三阳,阴性者为小三阳,它只反映机体的乙肝免疫标志物状态,并不代表病情轻重或传染性大小。病情轻重要看肝脏功能各项指标及肝脏影像、病理等指标,传染性大小要看血中病毒载量。因此,大三阳患者中有许多携带者暂时不需要治疗,但应定期复查,而小三阳患者也应具体情况具体分析,首先明确病毒是否阳性(即HBV-DNA是否阳性),肝功是否正常,肝脏影像检查是否有肝纤维化甚至肝硬化征像。如果肝功异常,DNA阳性的“小三阳”是需要积极治疗的,千万不能用自己是“小三阳”而耽误治疗。

5小三阳饮食调养编辑本段

饮食调养

小三阳饮食调养

  慢性肝炎的特点就是反复出现肝脏炎症的加重和缓解,因此要根据肝脏功能的状况来调整饮食方案。慢性肝炎的缓解期肝功能检查接近正常,没有明显的消化道症状,此时强调均衡饮食。

  1、提供适当的热量

  2、足量的蛋白质供给可以维持氮平衡,改善肝脏功能,有利于肝细胞损伤的修复与再生。

  3、供给适量的碳水化物:碳水化物应提供总热量的50-70%,适量的碳水化合物不仅能保证慢性肝炎病人总热量的供给,而且能减少身体组织蛋白质的分解、促进肝脏对氨基酸的利用、增加肝糖原储备、增强肝细胞的解毒能力。

  4、适当限制脂肪饮食:脂肪是三大营养要素之一,其所提供的不饱和脂肪酸是身体的必需营养素,其他食物无法代替,所以不必过分地限制。另外,摄入适量的脂肪有利于脂溶性维生素(如维生素A、E、K等)等的吸收。由于慢性肝炎病人的食欲下降,经常合并胆囊疾病,脂肪性食物常常摄入不足,慢性肝炎病人需要进食适当量的脂肪食物,但过度限制脂肪是不合适的。全日脂肪供给量一般在40-60g,或占全日总能量的25%左右为宜。对伴有脂肪肝、高脂血症者、胆囊炎急性发作期的慢性肝炎病人则应限制脂肪。

  5、补充适量的维生素和矿物质:维生素对肝细胞的解毒、再生和提高免疫等方面有重要作用。维生素常作为慢性肝炎的辅助治疗药物。补充维生素主要以食物补充为主,在摄入不足的情况下适量补充维生素制剂还是有益的。慢性肝炎患者容易发生缺钙和骨质疏松,坚持饮用牛奶或适当服用补钙药物是有必要的。

  6、戒酒、避免损害肝脏的物质摄入:乙醇能造成肝细胞的损害,慢性肝炎病人肝脏对乙醇的解毒能力下降。即使少量饮酒也会使加重肝细胞损害,导致肝病加重,因此肝炎病人应戒酒。

6小三阳专家观点编辑本段

专家观点

小三阳专家观点

  要重视病毒阳性的“小三阳”

  某些慢性乙型肝炎患者甚至非肝病专科医务人员,都普遍存在一种认识,那就是认为“上三阳”好而“大三阳”不好,这完全是一种错误的想法。无论是“大三阳”还是“小三阳”,都存在慢性乙肝携带者和慢乙肝患者,如果是携带者,意味着病情相对稳定,基本没有明显的肝功损害,可以承受正常的工作、学习任务;如果是慢性活动性或肝硬化患者,就必须进行治疗。所谓大、小三阳指的是乙肝免疫指标中e抗原阳性还是e抗原阴性,阳性者为大三阳,阴性者为小三阳,它只反映机体的乙肝免疫标志物状态,并不代表病情轻重或传染性大小。病情轻重要看肝脏功能各项指标及肝脏影像、病理等指标,传染性大小要看血中病毒载量。因此,大三阳患者中有许多携带者暂时不需要治疗,但应定期复查,而小三阳患者也应具体情况具体分析,首先明确病毒是否阳性(即HBV-DNA是否阳性),肝功是否正常,肝脏影像检查是否有肝纤维化甚至肝硬化征像。如果肝功异常,DNA阳性的“小三阳”是需要积极治疗的,千万不能用自己是“小三阳”而耽误治疗。

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““小三阳””英文释义:

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1小三阳疾病简介
2小三阳发病机制
3小三阳临床表现
4小三阳疾病治疗
5小三阳饮食调养
6小三阳专家观点
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