1抗凝血药简介编辑本段

　　抗凝血药(anticoagulants)是一类干扰凝血因子，阻止血液凝固的药物，主要用于血栓栓塞性疾病的预防与治疗。血液中存在着促凝和抗凝血物质。正常时以抗凝血为主，而血管肾损伤时以促凝血为主。这两种系统功能紊乱平衡失调时就会出现血液循环的病理变化。血液凝固是一个复杂的蛋白质水解活化的连锁反应，最终使可溶性的纤维蛋白原变成稳定、难溶的纤维蛋白，网罗血细胞而成血凝块。参与的凝血因子包括以罗马数字编号的12个凝血因子和前激肽释放酶(prekallikrein,Pre-K)、激肽释放酶(kallikrein,Ka)、高分子激肽原(high molecular weight kininogen, HMWK)、血小板磷脂(PL或PF3)等。可用于防治血管内栓塞或血栓形成的疾病，预防中风或其它血栓性疾病。是通过影响凝血过程中的某些凝血因子阻止凝血过程的药物。正常人由于有完整的血液凝固系统和抗凝及纤溶系统，所以血液在血管内既不凝固也不出血，始终自由流动完成其功能，但当机体处于高凝状态或抗凝及纤溶减弱时，则发生血栓栓塞性疾病

2抗凝血药药物原理编辑本段

　　在正常情况下，血液在体内循环之所以能成为流体状态，是由于机体内存在着抗凝血系统。凝血是一些通过加速血液凝固过程或者阻止纤维蛋白溶解作用而受到止血效果的物质，它们在药物治疗学上占有重要的地位。同时，血液凝固系统与纤维蛋白溶解系统是存在于血液中的一种对立统一机制。在生理状态下二者保持平衡，共同维持着血液的正常生理。血液的凝固有内源性和外源性两条途径，二者的区别在于启动方式和参加凝血因子不完全相同，前者是指心血管内膜受损或血液流出体外，接触某些异物表面时触发的凝血过程;后者则是指由于受损组织中释放出组织凝血活素的参与而引起的凝血过程;但又非各自独立完全。

　　这一过程可概括为以下3个步骤：

　　:①在血管或组织损伤后，经一系列凝血因子的递变而形成因子Xa;

　　②在后者与Ca2+、因子V和血小板磷脂的作用下，是凝血酶原(因子II)变成凝血酶(IIa);

　　③在凝血酶的作用下，纤维蛋自原(因子I)变成纤维蛋自(I a)，产生凝血块而止血。促凝血药主要是通过该途径增加血小板生成，增强其聚集及黏液合力，促使凝血活性物质释放，缩短凝血时间，或竞争性对抗纤溶酶原激活因了的作用，使纤溶酶原不能转变成纤溶酶，从而遏制纤维蛋白的溶解，达到止血效果。

3抗凝血药肝素编辑本段

　　肝素

　　来源与化学

　　肝素(heparin)含有长短不一的酸性粘多糖。主要由硫酸-D-葡萄糖胺、硫酸-L-艾杜糖醛酸、硫酸-D-葡萄糖胺及D-葡萄糖醛酸中两种双糖单位交替连接而成，是一分子量为5000～30000的混合物。含有大量硫酸基和羧基，带大量阴电荷呈强酸性。药用肝素是从猪小肠和牛肺中提取而得。

　　药理作用

　　肝素在体内、体外均有强大抗凝作用。静脉注射后，抗凝作用立即发生，这与其带大量负电荷有关，可使多种凝血因子灭活。这一作用依赖于抗凝血酶Ⅲ (antithrombin Ⅲ,AT Ⅲ)。At Ⅲ是凝血酶及因子Ⅻα、Ⅺα、Ⅸα、Ⅹα等含丝氨酸的蛋白酶的遏制剂。它与凝血酶通过精氨酸-丝氨酸肽键相结合。形成At Ⅲ凝血酶复合物而使酶灭活，肝素可加速这一反应达千倍以上。肝素与At Ⅲ所含的赖氨酸结合后引起AT Ⅲ构象改变，使At Ⅲ所含的精氨酸残基更易与凝血酶的丝氨酸残基结合。一旦肝素-At Ⅲ凝血酶复合物形成，肝素就从复合物上解离，再次与另一分子At Ⅲ结合而被反复利用。At Ⅲ-凝血酶复合物则被网状内皮系统所消除。遏制凝血酶活性的作用与肝素分子长度有关。分子越长则酶遏制作用越大。

　　肝素也有降脂作用，因它能使血管内皮释放脂蛋白脂酶，水解乳糜微粒及VLDL。但停药后会引起“反跳”，使血脂回升。

　　体内过程

　　肝素是带大量阴电荷的大分子，口服不被吸收。常静脉给药，60%集中于血管内皮，大部分经网状内皮系统破坏，极少以原形从尿排出。肝素抗凝活性 t1/2与给药剂量有关，静脉注射100，400，800U/kg，抗凝活性t1/2分别为1，2.5和5小时。肺栓塞、肝硬化患者t1/2延长。

　　临床应用

　　1.血栓栓塞性疾病，防止血栓形成与扩大，如深静脉血栓、肺栓塞、脑栓塞以及急性心肌梗塞。

　　2.弥漫性血管内凝血(DIC)，应早期应用，防止因纤维蛋白原及其他凝血因子耗竭而发生继发性出血。

　　3.心血管手术、心导管、血液透析等抗凝。

　　不良反应

　　应用过量易引起自发性出血。一旦发生，停用肝素，注射带有阳电荷的鱼精蛋白(protamine),每1mg鱼精蛋白可中和100U肝素。部分病人应用肝素2～14天期间可出现血小板缺乏，与肝素引起血小板聚集作用有关。

　　肝素不易通过胎盘屏障，但妊娠妇女应用可引起早产及胎儿死亡。

　　连续应用肝素3～6月，可引起骨质疏松，产生自发性骨折。肝素也可引起皮疹、药热等过敏反应。肝、肾功能不全，有出血素质、消化性溃疡、严重高血压患者、孕妇都禁用。

4抗凝血药香豆素类编辑本段

　　香豆素类

　　香豆素类是一类含有4-羟基香豆素基本结构的物质，口服参与体内代谢才发挥抗凝作用，故称口服抗凝药。有双香豆素(dicoumarol)、华法林(warfarin,苄丙酮香豆素)和醋硝香豆素(acenocoumarol,新抗凝)等。它们的药理作用相同。

　　药理作用

　　香豆素类是维生素K拮抗剂，在肝脏遏制维生素K由环氧化物向氢醌型转化，从而阻止维生素K的反复利用，影响含有谷氨酸残基的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的羧化作用，使这些因子停留于无凝血活性的前体阶段，从而影响凝血过程。对已形成的上述因子无遏制作用，因此抗凝作用出现时间较慢。一般需8～12小时后发挥作用，1～3天达到高峰，停药后抗凝作用尚可维持数天。双香豆素抗凝作用慢而持久，持续4～7天。华法林作用出现较快，持续2～5天。

　　体内过程

　　华法林口服吸收完全，1小时后血浆中即能测到，2～8小时达高峰。与血浆蛋白结合率为90%～99%。t1/2为10～60小时。主要在肝及肾中代谢。双香豆素吸收不规则。与血浆蛋白结合率为90%～99%。t1/2为10～30小时。醋硝香豆素t1/2 为8小时，还原型代谢产物仍有抗凝作用，t1/2为20小时。

　　临床应用

　　用途与肝素同，可防止血栓形成与发展。也可作为心肌梗塞辅助用药。口服有效，作用时间较长。但作用出现缓慢，剂量不易控制。也用于风湿性心脏病、髋关节固定术、人工置换心脏瓣膜等手术后防止静脉血栓发生。

　　不良反应

　　剂量应根据凝血酶原时间控制在25～30秒(正常值12秒)进行调节。过量易发生出血，可用维生素K对抗，必要时输新鲜血浆或全血。禁忌证同肝素。其他不良反应有胃肠反应、过敏等。

　　药物相互作用

　　①食物中维生素K缺乏或应用广谱抗生素遏制肠道细菌，使体内维生素K含量降低，可使本类药物作用加强。②阿司匹林等血小板遏制剂可与本类药物发生协同作用。③水合氯醛、羟基保泰松、甲磺丁脲、奎尼丁等可因置换血浆蛋白，水杨酸盐、丙咪嗪、甲硝唑、西咪替丁等因遏制肝药酶均使本类药物作用加强。④巴比妥类、苯妥英钠因诱导肝药酶，口服避孕药因增加凝血作用可使本类药物作用减弱。

5抗凝血药水蛭素及其衍生物 编辑本段

　　对凝血酶的研究，促进了凝血酶直接遏制剂((direcl thromhin inhibitors_,DTIs))的发展，DTIs药物主要有水蛭素(hirudin)及其衍生物、阿加曲班(argatroban) 和希美加群(ximelagatran)、DTIs遏制循环和结合的凝血酶。与肝素依赖抗凝血酶遏制凝血酶和香豆素类维生素k拮抗剂通过降低凝血因子 II，VII，IX和X减少凝血酶产生不同，DTIs通过占据凝血酶的催化位点或(和)纤维蛋白结合位点直接遏制凝血酶的活性。

6抗凝血药阿加曲班编辑本段

　　阿加曲班(argatroban)是L-精氨酸衍生物，相对分子质量527，与凝血酶活性丝氨酸催化位点结合，遏制循环和结合的凝血酶，用于需要抗凝的伴有肝素诱发血小板减少症患者的预防和治疗。

7抗凝血药希美加群编辑本段

　　希美加群(Ximelagatran)是新一代的凝血酶直接遏制剂(DTIs)中的第一个口服药物