照高效液相色谱法测定。色谱条件与系统适用性试验 用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂,0.02mol/L磷酸二氢钾溶液(用磷酸调节pH值为3,2)-乙腈(4:1)为流动相,检测波长为210nm,理论板数按盐酸洛非西定峰计算,不低于1000。测定法 取本品20片,精密称定,研细,精密称取适量(约相当于盐酸洛非西定0.2mg),置10ml量瓶中;加水5ml。超声处理10分钟,使盐酸洛非西定溶解,用水稀释至刻度,摇匀,滤过,精密量取续滤液10μl注入液相色谱仪,记录色谱图;另取盐酸格非西定对照品适量,精密称定,加水溶解并稀释制成每1ml中含0.02mg的溶液,同法测定。按外标法以峰面积计算,即得。
(1)取本品10片,研细,加水10ml,搅拌均匀,超声处理5分钟,使盐酸洛非西定溶解,滤过,将滤液移置分液漏斗中,用浓氨溶液调至碱性,加三氯甲烷20ml,振摇提取;分取提取液;蒸干三氯甲烷,残渣加甲醇1ml溶解,作为供试品溶液;另取盐酸洛非西定对照品适量,加甲醇溶解,制成每1ml中约含2mg的溶液,作为对照品溶液。照薄层色谱法试验,吸取供试品溶液和对照品溶液各10μl,分别点于同一硅胶GF254薄层板上,以无水乙醇-三氯甲烷-浓氨试液(70:5O:2)为展开剂,展开,晾干,置紫外光灯(254nm)下检视,再喷以稀碘化铋钾试液显色。供试品溶液所显主斑点的颜色与位置应与对照品溶液的主斑点一致。
(2)取点样后剩余的供试品溶液,加水1ml,摇匀,加新制的5%亚硝基铁氰化钠溶液1ml,氢氧化钠试液2ml与碳酸氢钠1g,振摇,溶液即变为紫色,放置后颜色加深。
洛非西定过量产生血压下降、心动过缓。动物试验证明,急性中毒表现瞌睡、共济失调、过度兴奋、甚致晕厥。对药物过量的解毒剂可用受体阻断药,如酚妥拉明或妥拉唑林。
(1)有下列疾病的患者应当慎用:低血压、脑血管疾病、缺血性心脏病(包括近期的心肌梗死)、心动过缓、肾功不全以及有抑郁病史者。
(2)因本品有中枢抑制作用,可引起瞌睡,服药者不宜驾车或操纵机器,以免发生意外。
(3)本品必须缓慢(至少要2~4天,甚至更长)停药,以免突停发生反跳性血压升高。
洛非西定口服后主要的不良反应有瞌睡和口、咽及鼻腔干燥,困倦、乏力,此外还可能出现体位性低血压或短暂昏厥,这些反应在减少服药量后可自行消失。
开始用量为口服每次0.2mg,每日2次,以后可逐渐增加,每日增加0.2mg到0.4mg,最大可增至每日2.4mg,7~10天之后,再缓慢停药,至少要2至4天。
用14C盐酸洛非西定在人的研究证明,洛非西定口服后吸收完全,Tmax约在2~5小时, Cmax相当于2.6~4.0ng/ml的游离盐基。达到峰浓度后血药浓度呈双相性下降。吸收相t1/2?? 为1.3~3.7小时,消除相t1/2为9~18.3小时。吸收后的药物,原形由尿中排出的平均为12% (5~20%),12小时内可排出48%,48小时内能排出80%,由粪便约排出4%。大部分被肝脏代谢,其中主要代谢产物为2,6-二氯酚,并以葡萄糖醛酸的形式排出。约有80~90%的药物与血浆蛋白结合。
药理学本品为咪唑啉类衍生物。与可乐定的结构和作用相似。选择性激动中枢受体,降低外周交感神经活性,抑制去甲肾上腺素释放,松弛血管平滑肌,产生血压下降作用。阿片类药物能抑制中枢去甲肾上腺素能神经原的活性,当戒除阿片药品或毒品时,因突然除去对该神经原的抑制而使其活动亢进,产生阿片类戒断综合症。本品能对抗这种作用,所以使用本品可使海洛因戒断综合征的强度与持续时间。本品无成瘾性。毒理学在大鼠和犬12月的口服毒性研究证明,洛非西定的用量在1mg/kg以下时没发现任何不良反应;3mg/kg是临界毒性剂量,这个剂量相当人治疗剂量的300倍;5.0~25.0mg/kg,相当于人治疗剂量的500~2500倍,出现中度到重度反应。可见这个药物的毒性不大,是比较安全的。
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