1缓肿瘤药物泼尼松龙编辑本段

　　药动学

　　本品极易由消化道吸收，其本身以活性形式存在，无需经肝脏转化即发挥其生物效应。口服后约l一2小时血药浓度达峰值，T1/2为2—3小时。肌注时，本品磷酸钠盐极易吸收，而其醋酸酯混悬液则吸收缓慢。在血中本品大部分与血浆蛋白结合(但结合率低于氢化可的松)，游离的和结合型代谢物自尿中排出，部分以原形排出，小部分可经乳汁排出。

　　用法

　　泼尼松龙

　　口服：成人开始1日10—40mg，分2～3次。维持量1日5～10mg。

　　肌注：1日10—30mg。静滴：1次10—25mg，溶于5%～10%葡萄糖溶液500ml中应用。关节腔或软组织内注射(混悬液)，1次5～50mg，用量依关节大小而定，应在无菌条件下操作，以防引起感染。

　　用量

　　1.口服用于治疗过敏性、炎症性疾病，成人开始每日量按病情轻重缓急15～40mg，需要时可用到60mg，分次服用。病情稳定后应逐渐减量，维持量5～10mg，视病情而定。小儿开始用量每日按体重1mg/kg。

　　2.肌内注射(泼尼松龙磷酸钠酯)每日10～40mg，必要时可加量。

　　3.静脉滴注(泼尼松龙磷酸钠酯)每次10～20mg，加入5%葡萄糖注射液500ml中滴注。静脉注射用于危重病人，每次10～20mg，必要时可重复。

　　4.关节腔内注射(泼尼松龙醋酸酯)5～25mg。制剂与规格：醋酸泼尼松龙片(1)1mg(2)5mg，醋酸泼尼松龙注射液5ml：125mg、泼尼松龙磷酸钠注射液1m1：20mg、泼尼松龙软膏0.25～0.5%、泼尼松龙眼膏0.25%。口服：开始一日10-40mg，分2-3次给药。维持量，一日5-10mg。肌注，一日10-30mg。静滴，一次10-25mg，溶于5-10%葡萄糖溶液500ml中用。关结腔或软组织内注射，5-50mg。

　　不良反应

　　(1)静脉迅速给予大剂量可能发生全身性的过敏反应，包括面部、鼻粘膜、眼睑肿胀，荨麻疹，气短，胸闷，喘鸣。

　　(2)长程用药可引起以下副作用：医源性柯兴综合征面容和体态、体重增加、下肢浮肿、紫纹、易出血倾向、创口愈合不良、痤疮、月经紊乱、肱或股骨头缺血性坏死、骨质疏松或骨折(包括脊椎压缩性骨折、长骨病理性骨折)、肌无力、肌萎缩、低血钾综合征、胃肠道刺激(恶心、呕吐)、胰腺炎、消化性溃疡或肠穿孔，儿童生长受到遏制、青光眼、白内障、良性颅内压升高综合征、糖耐量减退和糖尿病加重。

　　(3)患者可出现精神症状：欣快感、激动、不安、谵妄、定向力障碍，也可表现为遏制。精神症状尤易发生于患慢性消耗性疾病的人及以往有过精神不正常者。在用量达每日强的松40mg或更多，用药数日至二周即可出现。

　　(4)并发感染为糖皮质激素的主要不良反应。以真菌、结核菌、葡萄球菌、变形杆菌、绿脓杆菌和各种疱疹病毒感染为主。多发生在中程或长程疗法时，但亦可在短期用大剂量后出现。

　　(5)下丘脑-垂体-肾上腺轴受到遏制，为激素治疗的重要并发症，其发生与制剂、剂量、疗程等因素有关。每日用强的松20mg以上，历时3周以上，以及出现医源性柯兴综合征时，应考虑肾上腺功能已受到遏制。

　　(6)糖皮质激素停药后综合征可有以下各种不同的情况。①下丘脑-垂体-肾上腺功能减退，可表现为乏力、软弱、食欲减退、恶心、呕吐、血压偏低、长程治疗后此轴心功能的恢复一般需要9～12个月，功能恢复的先后依次为：1、下丘脑促肾上腺皮质激素释放素(CRF)分泌恢复并增多;2、ACTH分泌恢复并高于正常，此时肾上腺皮质激素的分泌仍偏低;3、氢皮质素的基础分泌恢复正常、垂体ACTH的分泌由原来偏多而恢复正常;4、下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴对应激的反应恢复正常。②停药后原来疾病已被控制的症状重新出现。为了避免肾上腺皮质功能减退的发生及原来疾病症状的复燃，在长程激素治疗后应缓慢地逐渐减量，并由原来的一日服用数次，改为每日上午服药一次，或隔日上午服药一次。③糖皮质激素停药综合征。有时患者在停药后出现头晕、昏厥倾向、腹痛或背痛、低热、食欲减退、恶心、呕吐、肌肉或关节疼痛、头疼、乏力、软弱，经仔细检查如能排除肾上腺皮质功能减退和原来疾病的复燃，则可考虑为对糖皮质激素的依赖综合征。大剂量长期使用可致肥胖,多毛症,水肿,血糖,血压及眼压升高、水钠潴留，可引起低血钾，骨质疏松,病理性骨折,痤疮,胃肠溃疡,出血,穿孔。糖皮质激素类能增加糖异生作用，干扰糖代谢，诱发高血糖。用本品局部注射引起并发感染。

　　药物相互作用

　　1、非甾体消炎镇痛药可加强糖皮质激素的致溃疡作用。可增强对乙酰氨基酚的肝毒性。氨鲁米特(aminoglutethimide)能遏制肾上腺皮质功能，加速地塞米松的代谢，使其半衰期缩短2倍。

　　2、与两性霉素B或碳酸酐酶遏制剂合用时，可加重低钾血症，应注意血钾和心脏功能变化，长期与碳酸酐酶遏制剂合用，易发生低血钙和骨质疏松。

　　3、与蛋白质同化激素合用，可增加水肿的发生率，使痤疮加重。与制酸药合用，可减少强的松或地塞米松的吸收，与抗胆碱能药(如阿托品)长期合用，可致眼压增高，三环类抗抑郁药可使糖皮质激素引起的精神症状加重。

　　4、与降糖药如胰岛素合用时，因可使糖尿病患者血糖升高，应适当调整降糖药剂量。甲状腺激素可使糖皮质激素的代谢清除率增加，故甲状腺激素或抗甲状腺药与糖皮质激素合用时，应适当调整后者的剂量，与避孕药或雌激素制剂合用;可加强糖皮质激素的治疗作用和不良反应。与强心苷合用，可增加洋地黄毒性及心律紊乱的发生。

　　5、与排钾利尿药合用，可致严重低血钾，并由于水钠潴留而减弱利尿药的排钠利尿效应。与麻黄碱合用，可增强糖皮质激素的代谢清除。与免疫遏制剂合用，可增加感染的危险性，并可能诱发淋巴瘤或其他淋巴细胞增生性疾病。

　　6、糖皮质激素，尤其是强的松龙可增加异烟肼在肝脏代谢和排泄，降低异烟肼的血药浓度和疗效。糖皮质激素可促进美西律在体内代谢，降低血药浓度。与水杨酸盐合用，可减少血浆水杨酸盐的浓度。与生长激素合用，可遏制后者的促生长作用。

　　副作用

　　大剂量长期使用可致肥胖，多毛症，水肿，血糖，血压及眼压升高。水钠潴留，可引起低血钾，骨质疏松，病理性骨折，痤疮，胃肠溃疡，出血，穿孔。糖皮质激素类能增加糖异生作用，干扰糖代谢，诱发高血糖。用本品局部注射引起并发感染。

　　禁忌症

　　(1)妊娠期用药;糖皮质激素可通过胎盘。动物实验研究证实孕期给药可增加胚胎鄂裂，胎盘功能不全、自发性流产和子宫内生长发育迟缓的发生率。人类使用药理剂量的糖皮质激素可增加胎盘功能不全、新生儿体重减少或死胎的发生率。尚未证明对人类有致畸作用。妊娠时曾接受一定剂量的糖皮质激素者，所产的婴儿需注意观察是否出现肾上腺皮质功能减退的表现。对早产儿，为避免呼吸窘迫综合征，而在分娩前给母亲使用地塞米松，以诱导早产儿肺表面活化蛋白的形成，由于仅短期应用，对幼儿的生长和发育未见有不良影响。

　　(2)哺乳期用药：生理剂量或低药理剂量(每天可的松25mg或强的松5mg，或更少)对婴儿一般无不良影响。但是，如乳母接受药理性大剂量的糖皮质激素，则不应哺乳，由于糖皮质激素可由乳汁中排泄，对婴儿造成不良影响，如生长受遏制、肾上腺皮质功能受遏制等。

　　(3)小儿用药：小儿如长期使用肾上腺皮质激素，需十分慎重，因激素可遏制患儿的生长和发育，如确有必要长期使用，应采用短效(如可的松)或中效制剂(如强的松)，避免使用长效制剂(如地塞米松)。口服中效制剂隔日疗法可减轻对生长的遏制作用。儿童或少年患者长程使用糖皮质激素必须密切观察，患儿发生骨质疏松症、股骨头缺血性坏死、青光眼、白内障的危险性都增加。儿童使用激素的剂量除了一般的按年龄或体重而定外，更应当按疾病的严重程度和患儿对治疗的反应而定。对于有肾上腺皮质功能减退患儿的治疗，其激素的用量应根据体表面积而定，如果按体重而定，则易发生过量，尤其是婴幼儿和矮小或肥胖的患儿。

　　(4)老年用药：老年患者用糖皮质激素易发生高血压。老年患者尤其是更年后的女性应用糖皮质激素易发生骨质疏松。

　　(5)糖皮质激素与感染：肾上腺皮质功能减退症患者易发生感染，且多严重，为重要的死亡原因，给予生理剂量的肾上腺皮质激素可提高病人对感染的抵抗力。非肾上腺皮质功能减退患者接受药理剂量糖皮质激素后易发生感染，这是由于患者原有的疾病往往已削弱了细胞免疫及(或)体液免疫功能，长疗程超生理剂量皮质类固醇使患者的炎性反应、细胞免疫、体液免疫功能减弱，由皮肤、粘膜等部位侵入的病原菌不能得到控制。在激素作用下，原来已被控制的感染可活动起来，最常见者为结核感染复发。接受糖皮质激素的病人在发生感染后，因炎性反应轻微，临床症状不明显而易于漏诊。以上说明非生理性糖皮质激素对抗感染不利。但另一方面，在某些感染时应用激素可减轻组织的破坏、减少渗出、减轻感染中毒症状，但必须同时用有效的抗生素治疗、密切观察病情变化，在短期用药后，即应迅速减量、停药。

　　(6)下列情况应慎用;心脏病或急性心力衰竭、糖尿病、憩室炎、情绪不稳定和有精神病倾向、全身性真菌感染、青光眼、肝功能损害、眼单纯性疱疹、高脂蛋白血症、高血压、甲减(此时糖皮质激素作用增强)、重症肌无力、骨质疏松、胃溃疡、胃炎或食管炎、肾功能损害或结石、结核病等。

　　(7)以下情况不宜用糖皮质激素：严重的精神病史，活动性胃、十二指肠溃疡，新近胃肠吻合术后，较重的骨质疏松，明显的糖尿病，严重的高血压，未能用抗菌药物控制的病毒、细菌、霉菌感染。对老年冠状动脉供血不全的病人，本品有诱发心肌梗塞的可能。

2缓肿瘤药物甲羟孕酮酯编辑本段

　　药理作用

　　为孕激素类药，无雌激素活性。孕激素的活性在皮下注射时为黄体酮的20～30倍，肌内注射有长效作用。 用于激素失衡引起的功能性出血、闭经、子宫内膜异位症。绝经期激素替代治疗中加用本药以对抗雌激素对子宫内膜的增殖作用。大剂量用于子宫内膜癌辅助疗法。

　　适应症

　　用于痛经、功能性闭经、功能性子宫出血、先兆流产或习惯性流产、子宫内膜异位症等。大剂量可用作长效避孕针，肌注1次150mg，可避孕3个月。

　　用量用法

　　甲羟孕酮酯结构

　　1.先兆流产：口服1次4～8mg，1日2～3次。对习惯性流产，开始3个月每日服10mg，第4～4.5个月后每日20mg，最后减量停药。

　　2.痛经：月经周期第6日开始，每日口服1次2～4mg，连服20日;或用于月经第1日开始，1日3次，连服3日。

　　3.功能性闭经：每日服4-8mg，连用5～10日。 ①内膜异位症:从6～8mg/日开始，逐渐加量至每日20～30mg，连用6～8周。 ②功能性出血、闭经:每日4～10mg，共7～10天，周期性用药。 ③激素替代治疗:在用雌激素的基础上，加用本品12～14天，每日4.0～8.0mg。 ④内膜癌辅助治疗:每周400～1000mg，或用注射剂。

　　注意事项

　　1.部分妇女有不规则出血等反应。如发生出血，可根据出血量加服炔雌醇0.05～0.1mg，连服3日，即可止血。肝病、肾炎病人慎用。 2.偶有恶心、呕吐及头痛等不良反应。 3.有时可致乳房胀痛、腹胀。 4.有一定雄激素作用，妊娠期久用可导致女性胎儿男性化。 5.血栓栓塞性疾病、肝肾功能不全、乳腺肿瘤及流产者禁用。

3缓肿瘤药物分类编辑本段

　　简单分为化疗药物和生物制剂。

4缓肿瘤药物详细编辑本段

　　化疗药物

　　化疗药物根据作用分为

　　一、干扰核酸生物合成的药物

　　⒈二氢叶酸还原酶遏制药： 甲氨蝶呤(MTX)

　　⒉胸苷酸合成酶遏制药：氟尿嘧啶(5-FU)

　　⒊嘌呤核苷酸互变遏制药：巯嘌呤(6-MP)

　　⒋核苷酸还原酶遏制药：羟基脲(HU)

　　⒌DNA多聚酶遏制药：阿糖胞苷(Ara-C)

　　二、直接影响DNA结构和功能的药物

　　⒈烷化剂

　　⒉破坏DNA的铂类化合物

　　⒊破坏DNA的抗生素类

　　⒋拓扑异构酶遏制剂

　　三、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物放线菌素D(更生霉素，DACT)、多柔比星、柔红霉素

　　四、遏制蛋白质合成与功能的药物

　　⒈微管蛋白活性遏制剂：长春碱类、紫杉醇类

　　⒉干扰核蛋白体功能的药物：三尖杉生物碱类

　　⒊影响氨基酸供应的药物：L-门冬酰胺酶

　　五、调节体内激素平衡的药物：适用于某些与相应激素水平有关的肿瘤 如乳腺癌、前列腺癌、甲状腺癌、宫颈癌、卵巢癌、睾丸肿瘤等

　　应用激素或其拮抗药来改变激素平衡失调状态，以遏制这些激素依赖肿瘤的生长，且无骨髓遏制等不良反应。

　　常用药物：雌激素类、雄激素类、甲羟孕酮酯、他莫昔芬、糖皮质激素类、安鲁米特(AG)

　　六、其他如三氧化二砷(俗称砒霜)

　　化学预防肿瘤药物：非甾体类抗炎药物

　　激素与抗激素

　　维生素A类化合物

　　蛋白酶遏制剂

　　硒

　　维生素E

　　钙

　　生物制剂

　　生物制剂种类分类：

　　⑴细胞因子：干扰素、白细胞介素、肿瘤细胞坏死因子和造血生长因子

　　⑵单克隆抗体

　　⑶细胞分化剂：类维生素A

　　⑷免疫细胞：肿瘤浸润的淋巴细胞和淋巴细胞激活的杀伤细胞

　　⑸a.非特异性：卡介苗、左旋咪唑

　　b.特异性：肿瘤疫苗(用于恶性肿瘤的辅助治疗)

　　⑹基因治疗

5缓肿瘤药物阿糖胞苷编辑本段

　　适应证

　　主要用于急性白血病：对急性粒细胞白血病疗效较好，对急性单核细胞白血病及急性淋巴细胞白血病也有效。一般均与其他药物合并应用。对恶性淋巴瘤、肺癌、消化道癌、头颈部癌有一定疗效，对病毒性角膜炎及流行性结膜炎等也有一定疗效。

　　药理作用

　　本品为一种抗嘧啶类抗代谢药，主要作用于S期的周期特异性药。在细胞内由磷酸激酶活化，形成三磷酸阿糖胞苷(Ara-CTP)等遏制DNA多聚酶，从而影响DNA合成;也可掺入DNA干扰其复制，使细胞死亡。但对RNA和蛋白质的合成无显著作用。属于一作用于S期的周期特异性药物，并对G1/S及S/G2转换期也有作用。

　　阿糖胞苷主要在肝内经胞苷脱氨酶脱氨而转变为无活性的阿糖尿苷，口服后在肠内易脱氨失效;癌细胞易产生抗药性。可能因脱氨酶含量增加使大量阿糖胞苷脱氨成为无效的阿糖尿苷之故。一次大剂量静脉注射，大约15分钟内即从血中消失，因此必须静脉滴注或分次静脉注射才能维持有效血液浓度。易通过血脑屏障，脑脊液中浓度约为血浓度的40%，因脑脊液中脱氨酶含量低，其生物半衰期长达2～11小时。主要由胆汁入肠和经肾排泄。24天后从尿中排出70一90%，主要为代谢物。

　　药效学

　　阿糖胞苷药品Ara-C的活动型是阿糖胞苷三磷酸(Ara-CTP)。Ara-C通过主动转运机制进入细胞后，在脱氧胞苷激酶(deoxvcytidine kinase) 的作用下磷酸化为阿糖胞苷一磷酸(Ara-CMP)，再进一步磷酸化为阿糖胞苷二磷酸(Ara-CDP)，最后变成活动型Ara-CTP。它可遏制DNA 聚合酶(DNA polymerase)活力而遏制DNA的合成，Ara-CTP亦可掺入DNA从而遏制DNA的起步，并遏制多核苷酸键的延长，干扰 DNA的生理功能。

　　Ara-C还可遏制核苷酸还原酶的活性，由此可影响DNA的合成;Ara-C还可遏制膜糖脂及膜糖蛋白的合成，影响膜功能。此外，有少量Ara-C可掺入RNA，干扰其生理功能。

　　实验证明Ara-C的缓肿瘤作用强度，取决于瘤细胞内脱氧胞苷激酶和脱氧胞苷脱氨酶(deoxycytidine deaminase)活力的比率，这两种酶系统的作用完全相反，前者可使Ara-C活化为Ara-CTP，后者则脱氨形成阿拉伯糖尿苷(Uridine arabinoside，ara-U)而失效，高激酶及低脱氨酶有利于Ara-C的缓肿瘤作用，低激酶及高脱氨酶则不利于其缓肿瘤作用。

　　瘤细胞与Ara-C长期接触可产生抗药性，其机制为：

　　1)膜转运Ara-C的能力下降，细胞内Ara-C浓度下降;

　　2)癌细胞中脱氧胞苷激酶活力提高，代谢为Ara-C活动型的量减少;

　　3)瘤细胞中脱氧胞苷脱氨酶含量增加，大量Ara-C代谢为Ara-U而失效;

　　4)dCTP库容增加，阻断其他脱氧核苷酸 合成;

　　5)细胞内Ara-CTP的半衰期缩短;

　　6)Ara-CTP与DNA聚合酶的亲和力下降;

　　7)Ara-CTP从DNA离解出来。

　　有些方法可克服抗药性，如采用四氢尿嘧啶核苷可遏制脱氨酶的活力，用大剂量胸腺嘧啶核苷及羟基尿可减少dCTP的库容等，但在临床上并不能提高Ara-C的疗效。克服Ara-C抗药性的最有效措施是滴注大剂量Ara-C，每12h静脉滴注，每3h 3g/m2 ，一方面可提高Ara-C进入瘤细胞的速度及量，胞内Ara-C浓度可达100μmol/L，停止滴注后血中浓度可下降到1%;另一方面给予大剂量 Ara-C后，其脱氨化合物Ara-U亦可大量产生，高浓度Ara-U可延缓S期，增强脱氧胞苷激酶的活力， 并可促使Ara-C与DNA聚合酶的结合，从而加强Ara-C的缓肿瘤作用。

　　阿糖胞苷除有强大的缓肿瘤作用外，小剂量还有促分化作用。于0.1μmol/L浓度时阿糖胞苷可诱导HL-60细胞(早幼粒白血病细胞)向单核细胞系统分化，表现为分化的HL-60细胞出现吞噬功能及趋化性，呈硝基蓝四氮唑(NBT)反应阳性，丧失了在软琼脂培养基中形成集落及在裸鼠体内移植成活的能力;阿糖腺苷(Ara-A)也可诱导HL-60细胞分化。进一步研究证明，在1×10-7 mol/L低浓度下与白血病细胞株HL-60及U-937细胞作用3d，阿糖胞苷在U-937细胞可完全消除C-myC的表达，对HL-60细胞可明显遏制C-myc的表达，而c-fos的表达则明显增强。癌基因的表达与细胞增殖及分化有密切关系，c-myc的高表达可妨碍造血细胞进入终末分化。包括阿糖胞苷在内的各种分化诱导剂(如TPA、DMSO、维甲酸等)，在体外诱导白血病细胞分化时，C-myc的表达迅速降低。C-fos的表达与血细胞沿单核/巨噬细胞系统分化有密切关系，小剂量阿糖胞苷在停止或降低HL-60细胞C-myC表达的同时，c-fos表达则明显增加，这可解释小剂量阿糖胞苷促分化的作用机制。

　　阿糖胞苷有明显免疫遏制作用，对体液及细胞免疫均有遏制作用;在无毒剂量下，它可遏制溶血素及溶血空斑形成。Ara-C不能延长小鼠的移植皮肤存活时间，亦不能遏制狗肾移植的排异反应，但是它却能遏制小鼠的移植物抗宿主反应(GVH反应)，因此认为阿糖胞苷属作用较弱的免疫遏制剂。

　　阿糖胞苷还有明显抗病毒作用，它主要遏制DNA病毒对RNA病毒则无作用，但ROUS病毒对Ara-C仍敏感;Ara-C之抗病毒作用较碘苷(IDU)为强。在兔肾细胞培养系统中，10mg/L Ara-C明显遏制单纯疱疹、牛痘和假狂犬病毒，较大剂量(10mg/L)尚有遏制水痘病毒、鸡瘟病毒和B-病毒作用。单纯疱疹病毒对Ara-C产生抗药性可能较碘苷为小，且二者之间无交叉抗药性，对1000mg/L碘苷具抗药性的单纯疱疹病毒株，对10mg/L Ara-C仍敏感。

　　药动学

　　阿糖胞苷口服吸收不完全(仅约20%)，且吸收后很快在肝、肠组织中代谢，因此，一般口服无效。体内，Ara-C很快为胞嘧啶核苷脱氨酶脱氨，形成无活性的尿嘧啶啊拉伯糖苷(Ara-U)。该酶在肝、脾、肠、肾、血细胞及血浆中含量较高。Ara-C易进入细胞内，亦能透过血脑屏障，且在脑脊液不被脱氨(因脑脊液中无脱氨酶)，给病人后脉注射Ara- C 100mg/m2 ·d，连用5～10d，血中浓度可达0.5μmol/L。鉴于去氧胞嘧啶核苷激酶活化Ara-C的Km值为20μmol/L，癌细胞对Ara-C产生抗药性可能与其对Ara-C摄取能力降低有关，临床上有采用大剂量给药法，3g/m2于l-3h内静脉滴注，血浓度可达100μmol/L，药物为细胞的摄取不再受转运的影响。

　　血中药物以二房室模型进行消除，t1/2α=10～15min，t1/2β=2-3h，24h内约有80%的药物以阿糖尿苷的形式外排。一次静脉注射，脑脊液中Ara-C浓度较低，连续注射，则脑脊液中浓度升高，但仍低于血浓度，仅为血浓度的50%左右。如鞘内注射Ara-C 50mg/m2，脑脊液中浓度可达lmmol/L，消除慢，有效浓度(0.1mg/L或0.4μmol/L)可维持24h之久。

　　相互作用

　　阿糖胞苷与6-TG合用可提高治疗急性粒细胞性白血病的疗效，合用时的完全缓解率在50%左右，优于任何一种药物。四氢尿嘧啶核苷(tetrahydro-uridine)为脱氧胞嘧啶核苷脱氨酶遏制剂，与Ara-C合用可延长其半衰期，但亦可增强其骨髓毒性，能否提高Ara- C的临床疗效，目前尚无定论。大剂量胸腺嘧啶核苷及羟基脲，可降低细胞内dCTP的库容，增强其缓肿瘤作用。Ara-C与氟阿糖腺苷合用，可提高细胞内 Ara-CTP浓度，从而加强其缓肿瘤作用，二者合用可治疗耐药性病例。

6缓肿瘤药物羟基脲编辑本段

　　动力学

　　肝本品口服吸收较快，2小时后血清浓度已达高峰，6小时后消失，T1/2为3～4小时，可透过血脑屏障。

　　主要在肝内代谢，由尿中排泄，4小时内能排出60%，12小时内80%。

　　适应症

　　主要用于治疗慢性粒细胞白血病(慢粒)、慢粒的加速期和急变期、真性红细胞增多症，另对头颈部原发性鳞癌、复发性转移性卵巢癌等亦有一定疗效;

　　与放射治疗同时应用或作为放射增敏剂，可增加治疗头颈部肿瘤的疗效。

　　用法用量

　　1.成人常用量①慢粒，可根据患者用药前病情及白细胞数高低而决定剂量，一般开始剂量为每日按体重20— 白细胞30mg/kg，1次或分2次口服，当白细胞下降至10×109/L以下时减量至约为每日20mg/kg，口服维持或改间歇服用。②头颈癌、卵巢癌等，剂量为每次按体重60—80mg/kg或按体表面积2000—3000mg/平方米，每3日口服1次，单独服用或与放疗合用;亦可每日按体重20—30mg/kg，每日1次口服给药。

　　2，小儿常用量尚未确定。(1)对饮食牛奶、乳糖或对酒石黄(tartrazine)不能忍受者，对服用以乳糖或酒石黄作为赋形剂的本品胶囊亦可能不能忍受。(2)患者避免接受死(或活)病毒疫苗的免疫接种，由于服用本品会使患者的免疫机制受遏制，对接种疫苗后产生抗体的反应亦减弱，且要经3个月后才能恢复，因而要停用本品3个月到1年后才可以考虑接种疫苗。本品与活病毒同时合用时，会增强病毒的增殖能力与毒性，因而白血病患者在获完全缓解后离最后一次化疗日3个月以上才能考虑活病毒疫苗接种。与患者密切接触的家属成员等亦应延缓口服脊髓灰质炎疫苗。

　　(3)服用本品时应适量增加液体的摄入量，以增加尿量及尿酸的排出。(4)治疗前后及治疗期要严密定期随访血常规、血小板计数、血尿素氮、尿酸、肌酐浓度。(5)本品的使用剂量必须根据患者对治疗的反应、耐受性等而调节。(6)若服用本品已达6周仍未见效，应考虑停服本品而改换其他药物治疗。

　　(7)在服用本品过程中，若出现显著的粒细胞或血小板减低，例如白细胞下降至2.5×109/L或血小板下降至100×109/L以下，应暂停服用本品，并予相应的处理。(8)与放疗合用时，应在放疗前7日开始给药，并严密观察血象，若出现严重的放疗不良反险亦应考虑减少或暂停服用本品。

　　不良反应

　　血细胞(1)造血系统：较常见的有白细胞减少、贫血或红细胞形态的异常。白细胞减低通常在治疗开始约10日后发生，少数可合并感染，红细胞可出现巨幼红改变，形态类似恶性贫血，但其发生与维生素Bl2或叶酸缺乏无关。患者的血清铁清除率迟缓、红细胞对铁利用率减少。较少的有血小板减少。

　　(2)消化系统：较常见的有胃纳减退、恶心、呕吐，较少见的有便秘，长期服用本品可发生口腔粘膜炎、口腔溃疡等。

　　(3)其他：皮疹、红斑、瘙痒等皮肤反应及脱发较为少见，可偶然发生由于大量白细胞迅速崩溃而引起的血尿酸增高或尿酸性肾病，偶然可见到头痛、倦睡、头晕、幻觉、惊厥等神经毒性表现。骨髓遏制,白细胞及血小板减少.药热,胃肠道反应.有报道可引起睾丸缩小及致畸胎作用。其他还有色素沉着、超敏反应、局部损伤及对射线过敏等等。

　　禁忌

　　(1)由于本品有诱变、致畸胎、致癌的潜在可能，故应避免在妊娠初期的3个月内或哺乳期内服用。

　　(2)老年患者对本品较敏感，且肾功能可能较差，故服用本品时应适当减少剂量。

　　(3)下列情况禁用：水痘、带状疱疹及各种严重感染。下列情况应慎用：严重贫血未纠正前、骨髓遏制、肾功能不全、痛风、尿酸盐结石史等。有报道可引起睾丸缩小及致畸胎作用。

　　相互作用

　　(1)由于本品有可能提高服用者血尿酸的浓度，因此与别嘌醇、秋水仙碱、丙磺舒等合用治疗痛风时，必须调节上述抗痛风药物剂量，以控制痛风病变及血尿酸的浓度。本品与别嘌醇合用时能预防并逆转本品所致的高尿酸血症。

　　(2)与能引起白细胞或血小板减低的药物或放射疗法联合应用时，应严密观察患者的血象，并根据血白细胞及血小板数适当调节羟基脲的用量。(3)本品与烷化剂和放射线无交叉耐药性。

7缓肿瘤药物氟尿嘧啶编辑本段

　　药理作用

　　细胞由于5-FU是第一个根据一定设想而合成的抗代谢药并在临床上是目前应用最广的抗嘧啶类药物，对消化道癌及其他实体瘤有良好疗效，在肿瘤内科治疗中占有重要地位。本品需经过酶转化为5-氟脱氧尿嘧啶核苷酸而具有缓肿瘤活性。5-FU通过遏制胸腺嘧啶核苷酸合成酶而遏制DNA的合成。此酶的作用可能把甲酰四氢叶酸的一碳单位转移给脱氧尿嘧啶核苷-磷酸合成胸腺嘧啶核苷一酸。5-FU对RNA的合成也有一定遏制作用。5-FU可以静脉及腔内注射。5一氟尿嘧啶膀胱癌病人以恒定速率连续滴的本剂后发现，用药浓度最低在10时，而在22时～3时之间用药浓度最高。在不用恒速滴的时，将流速峰值定在凌晨4时，则允许极大地提高剂量而毒性极低，疗效因之增强。本品必须在体内经核糖基化和磷酰化等生物转化作用后，才具有细胞毒性。5-FU可经不同途径生成F-dUMP和FUMP。前看可与胸苷酸合成酶的活性中心共价结合，遏制此酶的活性，使脱氧核苷酸缺乏，DNA合成障碍。此外，5-FU的代谢物也可以伪代谢物形式惨入到RNA和DNA中，影响细胞功能，产生细胞毒性。5-FU是一种不典型的细胞周期特异性药，它除了主要作用于S期外，对其他期的细胞亦有作用。

　　动力学

　　本品口服吸收不完全且难以予测，故注射给药，静注后迅速分布到全身各组织：脑脊液和肿瘤组织中。如上所述，5-FU在体内才转化成活性核苷酸代谢产物而起作用。代谢降解可在许多组织中进行，尤其是在肝脏。5-FU在肝、肠粘膜和其他组织内的二氢嘧啶还原酶的作用下，嘧啶环被还原为5-氟 -5，6-二氢尿嘧啶而失活。如若因遗传而缺乏此酶，则对该药的敏感性大大增加，极少数人可因缺乏此酶而对常用剂量的5-FU表现出很强的药物毒性。5- FU最终的代谢产物为α-氟-β-丙氨酸。快速静注5-FU血浆浓度可达0.1～0.3。

　　适应症

　　5-FU对多种肿瘤如消化道肿瘤、乳腺癌、卵巢癌、绒毛膜上皮癌、子宫颈癌、肝癌、膀胱癌、皮肤癌(局部涂抹)外阴白斑(局部涂抹)等均有一定疗效。单独或与其他药物联合应用于乳腺癌和胃肠道肿瘤手术辅助治疗，也用于一些非手术恶性肿瘤的姑息治疗，尤其是那些胃肠道、乳腺、头颈部、肝、泌尿系统和胰腺的恶性肿瘤。以往经验表明5-FU对转移性乳腺癌和胃肠道肉瘤部分反应率为10%～30%。5-FU与某些其他药物联合应用常可获较高的反应率、存活率。如合用环磷酰胺和MTX(乳腺癌)、顺铂(卵巢和头颈部癌)、醛氢叶酸(结直肠癌)虽可提高5-UF活性，但也增加其毒性。5-FU联合应用左旋咪唑(免疫兴奋、副作用弱)治疗结直肠癌可降低疾病的复发率，提高术后存活率。5-FU局部外敷治疗皮肤基底细胞癌有效，对严重的难治性牛皮癣亦有效。

　　用法用量

　　①静脉注射，1次0.25-0.5g，1日或隔日1次,一疗程总量5～10g。

　　②静脉滴注，1次0.25～0.75g,1日1次或隔日1次，一疗程总量8-10g。治疗绒毛膜上皮癌时可将剂量加大到每日25～30mg/kg，溶于5%葡萄糖液500～1000ml中点滴6～8小时，每10天为1疗程。

　　丙二醇对造血功能和营养状态良好的病人，推荐剂量为静注每日12mg/kg，每日最大剂量为800mg。注射4d后，如未发现毒性，接着改为6mg/kg剂量，隔日1次，共用4次。

　　间歇4周再开始下一疗程;并根据疗效及耐受情况调整剂量。

　　静脉输注：每日15～30mg/kg，在6～8h内缓慢滴注完毕，连用10d为一疗程。

　　口服，150～300mg/d，分次服用。总量10～15g为一疗程。

　　外用：5%霜剂或10%、5%丙二醇溶液剂抹擦。

　　不良反应

　　1.骨髓遏制：主要为白细胞减少、血小板下降。

　　2.食欲不振、恶心、呕吐、口腔炎、胃炎、腹痛及腹泻等胃肠道反应。

　　3.注射局部有疼痛、静脉炎或动脉内膜炎。

　　4.其他：常有脱发、红斑性皮炎、皮肤色素沉着手足综合征及暂时性小脑运动失调，偶有影响心脏功能。

　　注意事项

　　用药期间应严格检查血象。避光置阴暗处保存，温度不应低于10℃，亦不宜超过35℃。治疗期涂药范围有炎症， 干扰素停药后炎症消退。本品可引起严重的皮肤刺激，尤其在日光下。

　　该药还可经皮损内注射给药用于角化棘皮病、疣和汗孔角化病。其主要副作用为注射期间有的烧感，继之有局部红斑、水肿甚至溃疡。

　　除醛氢叶酸外，许多药物可与5-FU联合应用以增强细胞毒性，临床上最感兴趣的与5-FU联合应用的药物有：(1)MTX：通过遏制瞟呤代谢和增加细胞池 PRPP，MTX可增强5-FU合成代谢，增加RNA中的掺人，增加字5-FU的活化。因此，当MTX用在5-FU前，可增加5-FU活性。

　　(2)干扰素：减少胸苷酸合成酶的“反跳”合成。

　　(3)醛氢叶酸：增强对胸苷合成酶的遏制。

　　(4)顺铂：增强DNA链断裂，继发配对减少，增强对胸苷合成酶的遏制。

　　(5)尿嘧啶：减少RNA掺入。此外，遏制嘧啶早期合成步骤的药物，PALA(N-phosphono-acetyl-L-aspartate)可通过遏制门冬氨酸转氨基甲酰酶，与5-FU产生协同作用，但是这些联合用药没有被证明有临床价值。

8缓肿瘤药物甲氨蝶呤编辑本段

　　性状

　　本品为橙黄色结晶性粉末。本品在水、乙醇、氯仿或乙醚中几乎不溶;在稀碱溶液中易溶，在稀盐酸中溶解。

　　药理毒理

　　四氢叶酸是在体内合成嘌呤核苷酸和嘧啶脱氧核苷酸的重要辅酶，本品作为一种叶酸还原酶遏制剂，主要遏制二氢叶酸还原酶而使二氢叶酸不能还原成有生理活性的四氢叶酸，从而使嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的生物合成过程中一碳基团的转移作用受阻，导致DNA的生物合成受到遏制。此外，本品也有对胸腺核苷酸合成酶的遏制作用，但遏制RNA与蛋白质合成的作用则较弱，本品主要作用于细胞周期的S期，属细胞周期特异性药物，对G1/S期的细胞也有延缓作用，对G1期细胞的作用较弱。

　　药代动力学

　　用量小于30mg/m2时，口服吸收良好，1小时～5小时血药浓度达最高峰。部分经肝细胞代谢转化为谷氨酸盐，另有部分通过胃肠道细菌代谢。主要经肾(约 40～90%)排泄，大多以原形药排出体外;小于10%的药物通过胆汁排泄，T1/2α为1小时;T1/2β为二室型：初期为2～3小时;终末期为 8～10小时。少量甲氨喋呤及其代谢产物可以结合型形式贮存于肾脏和肝脏等组织中长达数月，在有胸腔或腹腔积液情况下，本品的清除速度明显减缓。清除率个体差别极大，老年患者更甚。

　　功能与主治

　　甲氨蝶呤(1)全身用药治疗绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、各类急性白血并乳腺癌、肺癌、头颈部癌、消化道癌、宫颈癌及恶性淋巴瘤等。

　　(2)动脉插管灌注对头颈部癌和肝癌有较好疗效。

　　(3)大剂量甲氨蝶呤辅以甲酰四氢叶酸钙救援(HDMTX-CFR疗法)，作为骨肉瘤、软组织肉瘤、恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞性白血并乳腺癌、卵巢癌。小细胞肺癌等术后辅助化疗或晚期病变全身治疗有一定疗效。

　　作用与用途

　　本品为抗叶酸类缓肿瘤药，主要通过对二氢叶酸还原酶的遏制而达到阻碍肿瘤细胞DNA的合成，而遏制肿瘤细胞的生长与繁殖。本药选择性地作用于S期。

　　在用甲氨蝶呤后，加用甲酰四氢叶酸钙，可直接向细胞提供四氢叶酸辅酶，避开甲氨蝶呤的遏制作用，以减轻其细胞毒的毒性作用。

　　临床用于急性白血病，尤其是急性淋巴细胞性白血病，绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎等效果较好。对头颈部肿瘤、乳腺癌、肺癌及盆腔肿瘤均有一定疗效。

　　剂量与用法

　　(1) 治疗白血病：通常成人口服2.5mg～10mg/日，总量约50mg～150mg。儿童1.5mg～5mg/日。

　　(2) 治疗绒毛膜上皮癌等：10mg～20mg/日，肌注或口服，亦可作静滴，连用5～10日，疗程量为80mg～100mg。

　　(3) 治疗头颈部癌或妇科癌：10mg～20mg/次，动脉插管给药，每日或隔日1次，7～10次为1疗程。

　　(4) 治疗一般实体瘤：肝、肾功能正常者，30mg～50mg/次，静注，5～10日1次，5～10次为1疗程;也可每次0.4mg/kg，静注，每周2次。

　　(5) 解救疗法：先静注长春新碱1mg～2mg/次，半小时后，用甲氨蝶呤1g～5g/m 2，静滴6小时。4～6小时后开始肌注甲酰四氢叶酸钙，6mg～12mg(～15mg)/次，以后每6小时肌注1次，用到72小时。依情况可每月用药1次。

　　副作用

　　甲氨蝶呤(1) 胃肠道反应主要为口腔炎、口唇溃疡、咽炎、恶心、呕吐、胃炎及腹泻。

　　(2) 骨髓遏制主要表现为白细胞下降，对血小板亦有一定影响，严重时可出现全血下降、皮肤或内脏出血。

　　(3) 大量1次应用可致血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高，或药物性肝炎，小量持久应用可致肝硬变。

　　(4) 肾脏损害常见于高剂量时，出现血尿、蛋白尿、尿少、氮质血症、尿毒症等。

　　(5) 还有脱发、皮炎、色素沉着及药物性肺炎等，鞘内或头颈部动脉注射剂量过大时，可出现头痛、背痛、呕吐、发热及抽搐等症状。

　　(6) 妊娠早期使用可致畸胎，少数病人有月经延迟及生殖功能减退。

　　注意事项

　　用药期间应严格检查血象;肝、肾功能不全患者及孕妇禁用。

　　药物相互作用

　　1、乙醇和其他对肝脏有损害药物，如与本品同用，可增加肝脏的毒性;

　　2、由于用本品后可引起血液中尿酸的水平增多，对于痛风或高尿酸血症患者应相应增加别嘌呤醇等药剂量;

　　3、本品可增加抗血凝作用，甚至引起肝脏凝血因子的缺少或(和)血小板减少症，同此与其他抗凝药慎同用;

　　4、与保泰松和磺胺类药物同用后，因与蛋白质结合的竞争，可能会引起本品血清浓度的增高而导致毒性反应的出现;

　　5、口服卡那霉素可增加口服本品的吸收，而口服新霉素钠可减少其吸收;

　　6、与弱有机酸和水杨酸盐等同用，可遏制本品的肾排泄而导致血清药浓度增高，继而毒性增加，应酌情减少用量;

　　7、氨苯喋啶、乙胺嘧啶等药物均有抗叶酸作用，如与本品同用可增加其毒副作用;

　　8、先用或同用时，与氟尿嘧啶有拮抗作用，如先用本品，4～6小时后再用氟尿嘧啶则可产生协同作用。本品与左旋门冬酰胺酶合用也可导致减效，如用后者10日后用本品，或于本品用药后24小时内给左旋门冬酰胺酶，则可增效而减少对胃肠道和骨髓的毒副作用。有报道如在用本品前24小时或10分钟后用阿糖胞苷，可增加本品的缓癌活性。本品与放疗或其他骨髓遏制药同用时宜谨慎。